Archivos mensuales: December 2016

Curcumina: una forma natural de potenciar la analgesia del Kratom y reducir la tolerancia

La curcumina es el principal curcuminoide de la cúrcuma (Curcuma longa) una planta herbácea con múltiples propiedades, usada en la elaboración del curry.

Curcuma longa

La curcumina tiene interesantes propiedades, como ser un potente antiinflamatorio, pero hay una que nos llama especialmente la atención: es capaz de suprimir e incluso revertir la tolerancia a opioides como el Kratom.

Introducción al sistema NMDA-glutamato

El consumo continuo de Kratom o de cualquier opioide produce tolerancia y dependencia física. Nuestro cerebro es muy plástico, y mediante múltiples vías se producen cambios que conducen a una menor respuesta al Kratom tras el consumo crónico.

Una de estas vías es la regulación al alza del sistema NMDA-glutamato de nuestro cerebro, que antagoniza (se opone) a los efectos del Kratom.

El sistema NMDA-glutamato se va regulando al alza en el consumo crónico de opioides clásicos, y en menor medida, con el Kratom.

La coadministración de antagonistas NMDA con opioides reduce la tolerancia y dependencia física, pero no se usa en la práctica clínica por sus efectos secundarios y falta de ensayos clínicos.

Aquí entra en juego la curcumina: este compuesto no es un antagonista NMDA, pero ayuda a regular a la baja los efectos de la activación de este sistema mediante dos vías:

  1. Inhibición de quinasas dependientes de calmodulina (CaMKIV en la imagen): impide la transducción de la señal originada por la activación del receptor NMDA.
  2. Inhibición de la transcripción de BDNF mediante mecanismos epigenéticos: modula la actividad de histonas acetilasas e histonas desacetilasas.

Hu X et al (2015) demostraron como la curcumina reduce la tolerancia y dependencia a la morfina en modelos animales.

Biodisponibilidad de la curcumina

Por desgracia, no sirven los extractos normales de curcumina, dado que el cuerpo apenas la absorbe por vía oral. En el mercado se encuentran disponibles suplementos de curcumina con sistemas que aumentan su biodisponibilidad oral, como el encapsulamiento en nanopartículas.

De momento no se han descrito las interacciones entre el Kratom y la curcumina, pero la evidencia disponible nos lleva a pensar que la coadministración de curcumina con Kratom puede reducir la aparición de tolerancia y dependencia física, aparte del rol antiinflamatorio de la curcumina que puede ser útil en determinadas patologías.

Fuentes:

  1. Ueda, H., & Ueda, M. (2009). Mechanisms underlying morphine analgesic tolerance and dependence. Frontiers in Bioscience (Landmark Edition), 14, 5260–72. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19482614
  2. Hu X, Huang F, Szymusiak M, Liu Y, Wang ZJ. Curcumin Attenuates Opioid Tolerance and Dependence by Inhibiting Ca2+/Calmodulin-Dependent Protein Kinase II α Activity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2015;352(3):420-428. doi:10.1124/jpet.114.219303.

Novedades en la neurofarmacología del Kratom

El desarrollo de nuevos fármacos basados en los alcaloides del Kratom ha arrojado luz sobre la compleja farmacología de esta planta.

Propiedades de la mitraginina y 7-hidroximitraginina

La mitraginina es el alcaloide más abundante del Kratom, mientras que su derivado 7-hidroximitraginina es menos abundante pero presenta mucha mayor afinidad por los receptores µ opioides.

Ambos se comportan como agonistas parciales del receptor µ opioide, con lo que sus efectos fisiológicos son menores que otros agonistas totales como la morfina. Además, ambos son antagonistas δ y κ. El antagonismo en el receptor δ (delta) está relacionado con una atenuación de la señalización en vías de recompensa cerebrales, lo que disminuye la adicción producidad por el agonismo µ opioide. Por otra parte, el antagonismo κ (kappa) se ha relacionado con efectos antidepresivos, ansiolíticos y también anti-adictivos.

Tanto la mitraginina como la 7-hidroximitraginina son ligandos del receptor mu opioide, pero solo lo activan parcialmente.

Este perfil farmacológico favorable en comparación con los opioides clásicos se ve aún más potenciado con el agonismo sesgado que presentan ambos alcaloides.

Al ser incapaces de reclutar ß-arrestina, los efectos secundarios de los alcaloides del Kratom son mucho menores.

Al unirse al receptor mu opioide, activan exclusivamente la señalización mediada por proteínas G, sin reclutar β-arrestina. La señalización mediada por β-arrestina es la responsable de muchos efectos secundarios de los opioides clásicos, entre los que se incluye la letal depresión respiratoria.

¿Sin modelos de experimentación animal?

La investigación en neurofarmacología con modelos animales es clave para avanzar en este campo. Por desgracia, Kruegel, A. C et al han encontrado que la mitraginina y su derivado 7-hidroximitraginina se une al receptor MOR murino (de ratas y ratones) pero no lo estimulan: en otras palabras, en ratas y ratones estos ligandos son antagonistas µ opioide. Esto limita muchísimo la investigación en este campo, y obliga a revisar los estudios realizados con Kratom en modelos murinos. Si bien es verdad que el Kratom ha demostrado efectos analgésicos en estos animales, pueden deberse a la estimulación de otras vías o bien por la acción de otros alcaloides.


Fuente: Kruegel, A. C., Gassaway, M. M., Kapoor, A., Váradi, A., Majumdar, S., Filizola, M., … Sames, D. (2016). Synthetic and Receptor Signaling Explorations of the Mitragyna Alkaloids: Mitragynine as an Atypical Molecular Framework for Opioid Receptor Modulators. Journal of the American Chemical Society, 138(21), 6754–6764. https://doi.org/10.1021/jacs.6b00360